'기능 향상' 돌연변이 자폐 특성 낳다

최근 연구에 따르면 자폐와 관련된 UBE3A 단백질의 활성을 증가시키는 돌연변이가 있는 생쥐는 자폐를 연상시키는 행동을 보인다고 한다. 특히 이러한 행동의 발현은 돌연변이가 어머니로부터 유전되었는지 아버지로부터 유전되었는지에 따라 영향을 받는 것으로 나타났다.

이 연구 결과는 과잉 활성 UBE3A가 자폐를 유발한다는 증거를 뒷받침한다. UBE3A를 포함하는 염색체 영역의 복제는 자폐와 관련이 있는 반면, 돌연변이가 유전자의 기능을 무효화하는 경우 발달 지연, 발작, 언어 부족, 쾌활한 태도, 종종 자폐를 특징으로 하는 엔젤만 증후군을 유발하는 것으로 알려져 있다.

수석 연구자 채플힐 노스캐롤라이나 대학의 세포생물학 및 생리학 마크 질카 교수는 "UBE3A가 돌연변이 또는 결손 시 엔젤만 증후군을 유발하는 것으로 알려져있다. 이번 연구에서는 UBE3A에 돌연변이가 있다고 해서 반드시 엔젤만 증후군이 되는 것은 아니라는 것이 밝혀졌다"라고 말했다.

UBE3A는 세포에서 단백질을 분해해 작동한다. '기능 향상' 돌연변이가 UBE3A 단백질의 활성을 증가시키면 UBE3A 자체를 포함한 표적 단백질의 분해가 강화된다. 세인트루이스워싱턴 대학 연구원 제이슨 이는 이러한 돌연변이가 뇌 발달과 잠재적 치료 표적에 대한 귀중한 통찰력을 제공할 수 있다고 말하며 돌연변이의 중요성을 강조했다.

제이슨 이와 질카 교수의 이전 연구에서는 이러한 돌연변이가 초기 뇌 발달을 방해해 엔젤만 증후군과는 다른 질환을 유발할 수 있다는 사실이 입증된 바 있다.

연구진은 자폐아에게서 발견된 돌연변이를 생쥐에 복제하기 위해 크리스퍼를 활용했다. 이렇게 변형된 생쥐는 배아 발달 과정에서 대조군에 비해 뇌에서 특정 억제성 인터뉴런의 수가 증가했다. 이러한 신경세포 흥분과 억제 사이의 불균형은 일부 형태의 자폐증과 관련이 있다.

그러나 이러한 신경세포 수의 차이는 출생 후 사라지는 것으로 나타났다. 질카의 연구팀은 이러한 배아기의 변화가 뇌의 신호 균형에 지속적인 흔적을 남기는지 여부를 더 탐구하고자 한다.

흥미롭게도 모계든 부계든 UBE3A 돌연변이의 원인은 행동 결과에 영향을 미칠 수 있었다. 이는 UBE3A 유전자의 모계 사본만 뉴런에서 활성화되고 부계 사본은 휴면 상태로 전환되는 독특한 유전적 행동에 기인한다. 이 연구는 UBE3A 돌연변이의 유전 패턴이 각각 다른 세 그룹의 생쥐에서 다양한 행동을 보여주었다.

어미 또는 양쪽 부모로부터 돌연변이를 물려받은 쥐는 과잉 행동을 보였다. 반대로 부계 돌연변이를 가진 생쥐만 낯선 생쥐를 선호하거나 선호하지 않는 것으로 관찰되는 사회적 결함을 나타냈다.

운동 협응력 테스트 결과, 돌연변이 생쥐는 대체로 대조군과 동등한 성능을 보였으며 일부 모계 돌연변이 생쥐는 대조군보다 더 뛰어난 성능을 보였다. 이는 균형 감각 장애가 더 흔한 엔젤만 증후군 마우스 모델에서 나타난 결과와는 다른 것이다.

학술지 《셀리포트》에 게재된 이번 연구 결과는 UBE3A 돌연변이의 역할을 이해하는 데 새로운 방향을 제시한다. 질카 교수는 "연구 결과는 돌연변이의 모체와 그 심각성에 영향을 받는 새로운 증후군 장애를 암시한다"라고 평가했다.

이 연구는 치료 전략을 재구성하도록 이끌 것이라는 지적도 나온다. 현재 부계 UBE3A 유전자를 재활성화해 엔젤만 증후군에 대한 유전자 치료법을 개발하려는 노력이 진행 중이다. 그러나 질카 교수는 이 방법이 과활성 UBE3A를 가진 환자에게는 효과가 없거나 심지어 해로울 수 있다고 경고했다.

연구에 참여하지 않은 테네시대학의 로렌스 라이터 박사는 이 연구가 자폐에서 신경교세포와 같은 비신경세포의 잠재적 역할을 강조한다고 말한다. 그는 자신의 연구를 바탕으로 신경교세포에서 과도한 UBE3A 발현이 발작을 유발할 수 있다고 주장했다.

박사는 "자폐 근본적인 메커니즘을 탐구할 때 뉴런에만 초점을 맞추지 말고 그 범위를 넓혀야 할 때"라고 결론지었다.